固體制劑

固體制劑的制粒是指把粉末聚結(jié)成一定性狀、巨細(xì)的顆粒的操作。制粒進(jìn)程具有改進(jìn)物料流動性、可壓性，進(jìn)步主料的混合均勻度，防止粉塵露出等效果。良好的制粒辦法能夠更好地進(jìn)步產(chǎn)品質(zhì)量和出產(chǎn)效率。制粒一般分為濕法制粒和干法制粒兩種辦法，每種辦法各有優(yōu)缺點，固體制劑出產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)不同藥物的特性，選擇的制粒辦法。

1 濕法制粒
濕法制粒是在混合粉末（包含藥物）中加入黏合劑，將顆粒外表濕潤，靠黏合劑的架橋效果使粉末聚結(jié)在一起而制備成顆粒的辦法。水是制粒進(jìn)程中最常用的液體。濕法制粒流程一般為：制軟材→制濕顆粒→枯燥→制粒與總混。濕法制粒的常見辦法有：擠限制粒、高速拌和制粒、流化床制粒、噴霧制粒等。
1.1 擠限制粒
擠限制粒是把藥物粉末用恰當(dāng)?shù)酿ず蟿┲瞥绍洸暮螅脧?qiáng)制揉捏的辦法使其經(jīng)過一定巨細(xì)的篩網(wǎng)或孔洞的制粒辦法。其操作進(jìn)程：原輔料粉末→混合→制軟材→擠限制粒→枯燥制粒→顆粒。顆粒的性狀以柱狀或角狀為主，經(jīng)過后續(xù)加工可制成球狀或其他不定形的顆粒。在擠限制粒進(jìn)程中，經(jīng)常遇到的問題有：
1.1.1顆粒中有漿狀物
擠限制粒的顆粒巨細(xì)取決于篩網(wǎng)的孔徑或揉捏輪上孔的巨細(xì)。孔的尺寸越小，顆粒的細(xì)密度就越大。可是，當(dāng)顆粒細(xì)密度過大的時候，就會產(chǎn)生漿狀物。因而，在制粒進(jìn)程中呈現(xiàn)漿狀物時，有必要優(yōu)化物料混合和揉捏進(jìn)程的力度。
1.1.2顆粒細(xì)粉較多且松懈
分析顆粒細(xì)粉多且松懈的原因，首要可能是黏合劑運用過少，主張恰當(dāng)添加黏合劑的運用量；其次是黏合劑與物料的黏合度不行，不能夠在粉末之間構(gòu)成固體橋，主張選擇強(qiáng)度大的黏合劑；最終是擠限制粒進(jìn)程中，揉捏輪的轉(zhuǎn)速對顆粒的形狀及松懈度也有重要影響。
1.1.3顆粒黏稠過濕
假如物料的吸濕性比較強(qiáng)，整個制粒進(jìn)程就會呈現(xiàn)黏稠現(xiàn)象，這時候就要操控好操作間的溫濕度，防止物料吸水，導(dǎo)致黏稠。其次，黏合劑運用過量也會導(dǎo)致顆粒黏稠過濕，主張減少黏合劑的運用量。
1.2 高速拌和制粒
高速拌和制粒是將藥物粉末、輔料和黏合劑加入到一個容器內(nèi)，靠高速旋轉(zhuǎn)的拌和器的拌和效果和切碎器的切開效果敏捷完結(jié)混兼并制成顆粒的辦法。假如需添加黏合劑，則需求準(zhǔn)備黏合劑溶液體系。在高速拌和制粒進(jìn)程中常見的問題有：
1.2.1 顆粒松懈，細(xì)粉較多
制粒時刻短，部分物料并未構(gòu)成顆粒，呈現(xiàn)細(xì)粉較多的現(xiàn)象。黏合劑中假如含有乙醇，且乙醇和水的比值較高時，乙醇含量高，制得的顆粒會較為松懈。黏合劑的加入量少，也會導(dǎo)致細(xì)粉無法制成顆粒。黏合劑品種選擇不合適，粉末之間不能構(gòu)成固體橋，呈現(xiàn)細(xì)粉較多的現(xiàn)象，主張?zhí)鎿Q黏度較大的黏合劑。
1.2.2 顆粒成團(tuán)狀，結(jié)塊，黏糊
在短時刻內(nèi)添加很多黏合劑，而且制粒時刻較長，制粒機(jī)的切碎器和拌和器操控不妥，都會構(gòu)成顆粒呈現(xiàn)黏糊的現(xiàn)象。為了防止顆粒結(jié)塊、黏糊等，首要要經(jīng)過試驗得出添加黏合劑的量，其次采取少數(shù)屢次添加的辦法，最終經(jīng)過操控拌和器的拌和速度、時刻和切碎器的切開速度、時刻，即可防止顆粒呈現(xiàn)成團(tuán)狀、結(jié)塊、黏糊的現(xiàn)象。
1.2.3 物猜中有部分是濕顆粒，有部分是細(xì)粉
當(dāng)制粒機(jī)的拌和速度和切碎器的轉(zhuǎn)速過低，不能將黏合劑敏捷渙散時，會呈現(xiàn)物猜中有部分是濕顆粒，有部分是細(xì)粉的問題。當(dāng)然黏合劑溶劑量過少，不能達(dá)到粘合所有物料的效果，物猜中有易溶于黏合劑溶劑的物料，也會呈現(xiàn)這些問題，主張?zhí)鎿Q黏合劑溶劑。
1.3 流化床制粒
流化床制粒是使藥物粉末在自上而下的氣流效果下保持懸浮的流化狀態(tài)，黏合劑液體向流化層噴入，使藥物粉末聚結(jié)成顆粒的辦法。由于流化床制粒是在同一臺設(shè)備上完結(jié)整個混合制粒、枯燥進(jìn)程，故又稱作一步制粒。流化床制粒進(jìn)程中常見的問題有：
1.3.1顆粒外干內(nèi)濕
首要，流化床制粒進(jìn)程中的進(jìn)風(fēng)溫度太高，顆粒外表的溶媒過快蒸發(fā)，阻撓內(nèi)層溶媒向外擴(kuò)散，導(dǎo)致顆粒外干內(nèi)濕，主張恰當(dāng)下降物料溫度。其次，熔點低的物料消融聚會后，出料時也簡單呈現(xiàn)類似顆粒外干內(nèi)濕的現(xiàn)象，若物料內(nèi)有熔點較低的物料時，應(yīng)留意調(diào)查并掃除物料消融的原因。
1.3.2 顆粒中有大顆粒
導(dǎo)致顆粒中有大顆粒的原因可能是黏合劑與顆粒觸摸后不能及時枯燥，黏合劑在很多粉末和顆粒間構(gòu)成液體橋，使物料聚會成較大顆粒。防止構(gòu)成大顆粒的辦法有：
首要，添加風(fēng)機(jī)頻率，改進(jìn)物料所處的流化狀態(tài)，防止物料粘連結(jié)塊。其次，能夠進(jìn)步進(jìn)風(fēng)溫度，使霧滴與顆粒觸摸后能及時枯燥，防止顆粒持續(xù)長大。在此進(jìn)程中要留意操控空氣濕度，當(dāng)空氣濕度較大時，物料的枯燥效率下降，此刻主張下降供液速度或進(jìn)步進(jìn)風(fēng)溫度。
一起，要恰當(dāng)考慮增大霧化壓力或下降供液速度，使霧滴減小，黏合劑與顆粒觸摸后能及時枯燥，防止黏合劑與很多物料聚會。
1.3.3 顆粒中細(xì)粉過多
首要，黏合劑用量較少，黏合劑品種或濃度不合適，顆粒間不能構(gòu)成安穩(wěn)的固體橋，主張增大黏合劑運用量，使較多的顆粒間構(gòu)成固體橋，促進(jìn)顆粒長大。一起，能夠替換黏度較大的黏合劑，但需求留意防止黏合劑黏度太大而堵塞噴槍。
其次，設(shè)備風(fēng)機(jī)頻率太高或噴槍位置較高，加強(qiáng)了黏合劑的溶劑揮發(fā)性，構(gòu)成物料不能完全潤濕，顆粒間不能構(gòu)成安穩(wěn)的固體橋，呈現(xiàn)噴霧易枯燥的現(xiàn)象，阻斷顆粒聚會長大。
最終，考慮到噴槍的噴霧規(guī)模小于物料床的面積，構(gòu)成中間物料因觸摸較多黏合劑構(gòu)成較大顆粒，而外圍物料因觸摸黏合劑較少導(dǎo)致構(gòu)成的顆粒較小。
1.4 噴霧制粒
噴霧制粒是將藥物溶液或混懸液用霧化辦法噴霧于枯燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分敏捷蒸發(fā)以直接制成球狀枯燥顆粒的辦法。該辦法可在數(shù)秒鐘內(nèi)即完結(jié)原料液的濃縮、枯燥、制粒進(jìn)程。在噴霧制粒進(jìn)程中常見的問題有：
1.4.1顆粒結(jié)塊或粘連
噴霧制粒進(jìn)程中，原料液在枯燥室內(nèi)噴霧成微小顆粒液滴是靠物化器完結(jié)的，因而霧化器是噴霧枯燥制粒機(jī)的要害部件。顆粒結(jié)塊或粘連，不成顆粒，就要考慮是否是霧化器的問題。常用的霧化器有壓力式霧化器、氣流式霧化器、離心式霧化器等。
1.4.2霧滴枯燥不完全
霧滴的枯燥狀況與熱氣流及霧滴的流向組織有關(guān)。流向的選擇首要結(jié)合物料的熱敏性、所要求的粒度、顆粒密度等方面進(jìn)行考慮。常用的流向組織有并流型、逆流型和混流型。一起，霧滴的枯燥狀況與物料的熱敏性也是息息相關(guān)的。
并流型是熱氣流與噴液并流進(jìn)入枯燥室，枯燥顆粒與較低溫的氣流觸摸，適用于熱敏性物料的枯燥制粒。
逆流型是熱氣流與噴液逆流進(jìn)入枯燥室，枯燥顆粒與溫度較高的熱風(fēng)觸摸，物料在枯燥室內(nèi)的懸浮時刻較長，不適用于熱敏性物料的枯燥制粒。
混流型是熱氣流從塔頂進(jìn)入，物料從塔底向上噴入與下降的逆流熱氣觸摸，而后在霧滴的下降進(jìn)程中再與熱氣流觸摸完結(jié)最終的枯燥，這種流向在枯燥器內(nèi)逗留時刻比較長，不適用于熱敏性物料的枯燥制粒。
2 干法制粒
干法制粒是混合各個原始配料（輔料和活性藥物），在沒有外加液體黏合劑的狀況下，將枯燥固體制備成顆粒的工藝。在干法制粒工藝中，在預(yù)混合后不會有其他的內(nèi)相渙散混合，致使預(yù)混合相對于濕法制粒愈加要害。干法制粒進(jìn)程中的常見問題有：
2.1 顆粒中細(xì)粉較多
首要，可能是物料的可壓性差，主張?zhí)鎿Q可壓性好的物料，如微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉。其次，黏合劑的用量較少，主張?zhí)砑羽ず蟿┑挠昧俊Ｗ罱K，考慮到設(shè)備的壓輥壓力小，壓片易碎，主張?zhí)砑訅狠伒膲毫蛩土纤俣取?/span>
2.2顆粒過硬
干法制粒進(jìn)程中，假如壓輥壓力過大，則壓得的顆粒過硬，導(dǎo)致顆粒的可壓性下降，在接下來的壓片時，需求較大壓力才干限制成形，或制得的片劑硬度較小。當(dāng)部分顆粒過硬時，易產(chǎn)生花片現(xiàn)象；當(dāng)干顆粒過硬時，使得顆粒難以溶于水，影響到顆粒的崩解度。
2.3 物料粘壓輥
物猜中潤滑劑的用量較少，主張?zhí)砑訚櫥瑒┑挠昧浚珣?yīng)留意操控潤滑劑的總用量，在能改進(jìn)或處理物料粘壓輥問題的前提下，盡量少加。若物猜中有吸濕性物料，也會引起物料粘壓輥的現(xiàn)象。
2.4 顆粒圓整度低
顆粒圓整度直接影響顆粒的流動性。干法制粒制得的顆粒圓整度相對于濕法制粒要稍差，制粒進(jìn)程中可經(jīng)過調(diào)節(jié)干法制粒機(jī)壓片的片厚和整理器的結(jié)構(gòu)來操控顆粒的圓整度。
3各種制粒辦法的特性比較
上述各種制粒辦法的特性比較如表1所示。